A doença de Cushing (DC) permanece um desafio médico com muitas questões ainda não respondidas. O sucesso terapêutico dos pacientes com DC está ligado à correta investigação do diagnóstico síndrômico e etiológico, além da experiência e talento do neurocirurgião. A adenomectomia hipofisária transesfenoidal constitui-se no tratamento de escolha para a DC. A avaliação da remissão da doença no pós-operatório e da recorrência em longo prazo constitui um desafio ainda maior. Especial destaque deve ser dado para o cortisol sérico no pós-operatório como marcador de remissão. Adicionalmente, o uso de corticoide exógeno no pós-operatório apenas em vigência de insuficiência adrenal tem sido sugerido por alguns autores como requisito essencial para permitir a correta interpretação do cortisol sérico nesse cenário. Neste artigo, revisamos as formas de avaliação da atividade da DC e os marcadores de remissão e recidiva da DC após a realização da cirurgia transesfenoidal.

Cushing's disease (CD) remains a medical challenge, with many questions still unanswered. Successful treatment of CD patients is closely related to correct approach to syndromic and etiological diagnosis, besides the experience and talent of the neurosurgeon. Pituitary transsphenoidal adenomectomy is the treatment of choice for DC. Assessment of remission after surgery and recurrence in the long term is an even greater challenge. In this regard, special attention should be paid to the role of postoperative serum cortisol as a marker of CD remission. Additionally, the postoperative use of exogenous glucocorticoids only in cases of adrenal insufficiency has been suggested by some authors as an essential practice to enable the use of serum cortisol in this scenario. In this article, we review the forms of evaluation of DC activity, and markers of remission and relapse of CD after transsphenoidal surgery.

OBJETIVOS: Avaliar prospectivamente a eficácia e a segurança da insulina glargina no controle metabólico de crianças com diabetes melito tipo 1 (DMT1) com menos de oito anos de idade. MÉTODOS: Foram avaliados 19 meninos e 11 meninas. Antes de iniciar a insulina glargina, todas as crianças foram colocadas em tratamento intensivo com insulina NPH e insulina asparte durante três meses. Posteriormente, os pacientes foram acompanhados por 12 meses para o tratamento com glargina. Todos os pacientes realizavam medidas da glicemia capilar 3-7 vezes ao dia. Desfechos principais: controle metabólico por meio da hemoglobina glicada (A1c); ocorrência de hipoglicemia leve (glicemia capilar < 60 mg/dL) e ocorrência de hipoglicemia grave (perda ou alteração na consciência, convulsão ou necessidade de intervenção médica). RESULTADOS: A1c média no início do estudo foi 8,68%, semelhante ao valor obtido ao final dos 12 meses de tratamento com glargina (8,64%; p = 0,82). A frequência de hipoglicemia leve às 3 horas da madrugada foi 1,43/3 meses por paciente com insulina NPH e de 0,28/3 meses por paciente com insulina glargina (p < 0,007). Em relação à hipoglicemia severa, houve uma diferença favorável à glargina: 0,008 versus 0,56 eventos/3 meses por paciente (p < 0,002). CONCLUSÕES: O uso da insulina glargina no tratamento de crianças com DMT1 foi considerado tão eficaz quanto o uso da NPH, apresentando, no entanto, melhor perfil de segurança caracterizado pelo menor risco de hipoglicemia noturna e severa.

OBJECTIVES: To evaluate prospectively the efficacy and safety of insulin glargine use for the metabolic control of type 1 diabetes mellitus (T1DM) children younger than eight years old. METHODS: Nineteen boys and 11 girls with T1DM were included. Before initiating insulin glargine, all children received intensive NPH and aspart insulins for three months. Afterwards, they were assisted for 12 more months for glargine treatment. All patients performed self blood glucose monitoring before and two hours after meals and in early morning (3:00 AM). Primary endpoints: metabolic control using A1C levels; frequency of mild hypoglycemia (capillary glycemia < 60 mg/dL); and frequency of severe hypoglycemia (loss or alteration of consciousness, seizures or need for medical intervention). RESULTS: Mean A1C at the study entry was 8.68% and after 12 months of glargine, was 8.64% (p = 0.82). Frequency of mild hypoglycemia at 3.00 AM was 1.43/3 months during the NPH period and 0.28/3 months during the glargine period (p < 0.007). Frequency of severe hypoglycemia was 0.56/3 months during the NPH period and 0.008/3 months during the glargine period (p < 0.002). CONCLUSIONS: The treatment of T1DM children with insulin glargine was considered as efficacious as with NPH. However, a better safety profile, disclosed by the lower incidence of nocturnal and severe hypoglycemia episodes, was observed for insulin glargine.

O tratamento de escolha para a doença de Cushing (DC) ainda é a cirurgia transesfenoidal (CTE) para ressecção do adenoma hipofisário produtor de ACTH. Porém, a indicação de uma segunda CTE representa uma questão controversa, tanto nos pacientes não curados após a primeira cirurgia quanto nos casos de recidiva. Neste trabalho, relatamos os resultados da CTE em 108 pacientes com DC (totalizando 117 cirurgias). O tempo médio de seguimento foi de 6 anos. Critérios de cura: ocorrência de insuficiência adrenal (clínica ou laboratorial), período de dependência ao glicocorticóide, supressão do cortisol sérico pós-1 mg de dexametasona overnight e remissão clínica do hipercortisolismo. Foram avaliados 103 pacientes com DC submetidos à primeira CTE. Quatorze pacientes foram submetidos a uma segunda CTE (5 já tinham sido operados em outros centros; a primeira cirurgia não fora curativa em 5; 4 pacientes com recidiva da DC). Índices de cura: 85,4% e 28,6% (p < 0,001) após a primeira e segunda CTE, respectivamente. Nos microadenomas, remissão maior que nos macroadenomas (94,9% vs. 73,9%; p = 0,006). Nos pacientes com imagem hipofisária negativa, cura foi de 71,4% (p = 0,003; vs. micro). Complicações pós-operatórias: diabetes insipidus transitório e definitivo, hipopituitarismo, acidente vascular cerebral e um óbito. Apenas a ocorrência de hipopituitarismo foi mais freqüente após a segunda CTE (p = 0,015). Assim sendo, a CTE para a DC representa uma terapêutica efetiva e segura. Os melhores índices de cura foram obtidos na primeira cirurgia e em microadenomas. O baixo índice de cura após a segunda CTE sugere que esta abordagem não deve ser considerada uma boa opção terapêutica quando a primeira cirurgia não for curativa.

Transsphenoidal pituitary surgery (TSS) remains the treatment of choice for Cushing's disease (CD). Despite the widespread acceptance of this procedure as the first line treatment in CD, the indication of a second TSS in not cured or relapsed DC patients is not consensus. We report the results of TSS in 108 patients with CD (a total of 117 surgeries). The mean postoperative follow-up period was 6 years. Remission was defined as clinical and laboratorial signs of adrenal insufficiency, period of glucocorticoid dependence, serum cortisol suppression on oral 1-mg dexamethasone overnight suppression test and clinical remission of hypercortisolism. We evaluated 103 patients with CD by the time of the first TSS. Fourteen patients underwent second TSS (5 had already been operated in others centers; in 5 patients the first surgery was not curative; in 4 patients CD relapsed). Remission rates were 85.4% and 28.6% (p < 0.001) after first and second TSS, respectively. In microadenomas, remission rates were higher than macroadenomas (94.9% vs. 73.9%; p = 0.006). In patients with negative pituitary imaging remission rates were 71.4% (p = 0.003; vs. microadenomas). Postoperative complications were: transient diabetes insipidus, definitive diabetes insipidus, hypopituitarism, stroke and one death. Only hypopituitarism was more frequent after second TSS (p = 0.015). In conclusion, TSS for CD is an effective and safe treatment. The best remission rates were observed at the first surgery and in microadenomas. The low remission rates after a second TSS suggest that this approach could not be a good therapeutic choice when the first one was not curative.

Neste artigo, são revisados os principais critérios clínicos e hormonais utilizados para avaliação do tratamento cirúrgico da Doença de Cushing (DC). Inicialmente são comentados aspectos fisiopatológicos que orientam a avaliação hormonal e os principais fatores clínicos, laboratoriais, cirúrgicos e histológicos associados com melhores resultados, observados nas principais séries da literatura e em pacientes acompanhados prospectivamente pelos autores. Foram revisados, também, critérios adotados nas principais séries da literatura, nos últimos 25 anos, chamando-se atenção para as dosagens hormonais, o momento em que foram realizadas, a possibilidade de interferência de tratamentos prévios e da reposição glicocorticóide. À seguir, essas dosagens são discutidas salientando-se a importância do cortisol obtido seqüencialmente no pós-operatório e sem a interferência de reposição glicocorticóide. A experiência prospectiva dos autores, recentemente referendada na literatura, demonstra que valores de cortisol < 5 a 7 µg/dl associados com um período de dependência aos glicocorticóides > 6 meses, ausência de resposta do ACTH/cortisol ao DDAVP e/ou CRH, retorno da supressão à dexametasona e do ritmo circadiano, estão associados com remissão da DC. Em pacientes com cortisol indetectável após cirurgia transesfenoidal, a chance de recidiva parece ser menor do que naqueles em que se observa cortisol detectável. Finalmente, chamamos a atenção para que, mesmo adotando critérios rígidos de avaliação, a recidiva da DC pode ocorrer a longo prazo em até 15% dos casos, recomendando-se, portanto, que esses pacientes sejam acompanhados por tempo indeterminado, com monitorização cuidadosa do eixo CRH-ACTH-cortisol e de suas co-morbidades, especialmente hipopituitarismo, diabete melito, hipertensão arterial, alterações cardiovasculares e osteoporose.

We review the clinical and biochemical criteria used for evaluation of the transsphenoidal pituitary surgery results in the treatment of Cushing's disease (CD). Firstly, we discuss the pathophysiology of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in normal subjects and patients with CD. Considering the series published in the last 25 years, we observed a significant variation in the remission or cure criteria, including the choice of biochemical tests, timing, threshold values to define remission, and the interference of glucocorticoid replacement or previous treatment. In this context we emphasize serum cortisol levels obtained early (from hours to 12 days) in the postoperative period without any glucocorticoid replacement or treatment. Our experience demonstrates that: (i) early cortisol < 5 to 7 µg/dl, (ii) a period of glucocorticoid dependence > 6 mo, (iii) absence of response of cortisol/ACTH to CRH or DDAVP, (iv) return of dexamethasone suppression, and circadian rhythm of cortisol are appropriate indices of remission of CD. In patients with undetectable cortisol levels early after surgery, recurrence seems to be low. Finally, although certain biochemical patterns are more suggestive of remission or surgical failure, none has been proven to be completely accurate, with recurrence observed in approximately 10 to 15% of the patients in long-term follow-up. We recommended that patients with CD should have long-term monitoring of the CRH-ACTH-cortisol axis and associated co-morbidities, especially hypopituitarism, diabetes mellitus, hypertension, cardiovascular disturbances, and osteoporosis.

A hipófise, a sela túrcica e a região peri-selar podem ser acometidas por uma série de lesões, incluindo tumores benignos e malignos, bem como uma ampla variedade de doenças não neoplásicas. Os aspectos clínicos e radiológicos podem auxiliar no diagnóstico diferencial destas lesões. Porém, em muitos casos, somente a análise histopatológica pode estabelecer o diagnóstico definitivo. Neste artigo, revisamos principais tumores não hipofisários da região selar e peri-selar, ressaltando seus aspectos endócrinos mais relevantes.

The pituitary gland, sella turcica and the parasellar region can be involved by a wide variety of lesions, including benign and malignant neoplasms as well as a wide variety of non neoplastic tumor-like lesions. Clinical and radiological aspects could help in the differential diagnosis of these lesions. Nevertheless, in many cases only the histopathological analysis could establish the definitive diagnosis. In this paper, we review the nonpituitary tumors of the sellar region emphasizing the associated hormonal disturbances.

A síndrome de Cushing (SC) por ACTH ectópico é um distúrbio com alta morbi/mortalidade, cujo manejo necessita de medidas terapêuticas rápidas e eficientes. Os tumores carcinóides produtores de ACTH (TuCA-ACTH) apresentam quadro ainda mais grave em decorrência dos distúrbios associados à síndrome carcinóide (SCA) que acentuam as repercussões do hipercortisolismo. Assim, o manejo de pacientes com TuCA-ACTH deve incluir o controle do hipercortisolismo e do distúrbio carcinóide, sendo escassas informações que abordam tais estratégias. Relatamos 3 pacientes (2F, 1M) com TuCA-ACTH (2 pancreáticos e 1 oculto) que apresentavam manifestações clínicas de SC (n= 3) e SCA (n= 2): 2 foram investigados inicialmente por apresentarem SC e um, SCA. Em todos ocorreu hipocalemia espontânea, hipertensão arterial e diabetes mellitus, sendo demonstrada a presença de hipercortisolismo severo e elevação de ACTH. A administração de octreotide-LAR reduziu os níveis de ACTH de 230.000 para 30.000pg/ml no caso 1, e controlou os sintomas da SCA e das lesões neoplásicas no caso 2, enquanto o octreotide subcutâneo controlou a SCA e reduziu parcialmente os sintomas do hipercortisolismo no caso 3. Os 3 pacientes foram adrenalectomizados bilateralmente, medida essencial para o controle da SC (desaparecimento da hipocalemia, miopatia, hipertensão arterial e diabetes mellitus). Nossos dados demonstram que a associação destas estratégias, em conjunto com terapias anti-neoplásicas, pode contribuir para estabilização e/ou controle definitivo dos TuCA-ACTH.

Cushing’s syndrome (CS) due to ectopic ACTH secretion has a high morbidity and mortality. Thus, rapid treatment of ectopic CS is mandatory. Carcinoid tumors associated with ectopic ACTH (CTu-ACTH) syndrome represent a more severe clinical picture, due to the carcinoid symptoms that worsen the hypercortisolism state. Management of patients with CTu-ACTH should include the control of hypercortisolism, as well as the carcinoid disturbance. We report 3 patients (2F, 1M) with CTu-ACTH (2 pancreatic, 1 ocult) who presented with clinical manifestations of CS (n= 3) and carcinoid syndrome (2): 2 were initialy investigated for CS and 1 carcinoid syndrome. In all hypokalemia, hypertension and diabetes mellitus were associated with severe hypercortisolism and high ACTH levels. Administration of octreotide-LAR reduced ACTH levels from 230,000 to 30,000pg/ml in patient 1, and controlled symptoms of carcinoid syndrome and neoplasic lesions in patient 2; treatment with subcutaneous octreotide in patient 3 controlled carcinoid syndrome and partially reduced symptoms of hypercortisolism. All 3 patients were submitted to bilateral adrenalectomy to control CS. Our data show that combined anti-neoplastic therapy may contribute to the stabilization and/or definitive control of CTu-ACTH.

A síndrome de Cushing representa um desafio diagnóstico, requerendo suspeita clínica apurada, conhecimento adequado da regulação hormonal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, aplicação precisa de testes funcionais que estimulam ou inibem este eixo e a indicação de exames de imagem resolutivos para as diversas etiologias investigadas. Neste artigo, discutimos a abordagem diagnóstica da síndrome de Cushing, analisando a aplicação dos diversos testes utilizados tanto para o diagnóstico sindrômico como para definição da sua etiologia. Destacamos o diagnóstico diferencial entre a doença de Cushing leve e os estados de pseudo-Cushing e entre doença de Cushing e síndrome do ACTH ectópico. Baseados nestes conceitos e conhecimentos, e em nossa experiência, propomos um modelo de abordagem para pacientes com suspeita de síndrome de Cushing, ressaltando que, em algumas situações, para um correto diagnóstico etiológico, são necessários métodos invasivos e sofisticados.

The diagnosis of Cushing's syndrome require an accurate clinical suspicion, information about hypothalamic-pituitary-adrenal axis, adequate use of functional hormonal tests and the indication of resolutive image examination with the objective of determining its etiology. In this paper, we discuss the diagnostic approach of the Cushing's syndrome, the application of the hormonal tests used for the syndromic and etiologic definition, with special focus in the differential diagnosis of Cushing's Disease vs. pseudo-Cushing's states and Cushing's disease vs. ectopic ACTH syndrome. Finally, we propose a standard approach for these patients, including suggestions about the application of sophisticated and invasive methods.